I farmaci biosimilari sono di ultima generazione
e rappresentano una grande speranza per il
futuro. Abbiamo deciso di approfondire
l’argomento con il Dottor Benedetto Ronci,
Ematologo clinico dell'Azienda ospedaliera San
Giovanni Addolorata di Roma.
Da oltre 25 anni l’armamentario terapeutico di
alcuni importanti settori della medicina quali
l’oncologia, la nefrologia, l’ematologia ed
altri ancora, si sono arricchiti di una nuova
famiglia di farmaci denominati BIOFARMACI. Tali
presidi terapeutici sono attualmente
irrinunciabili per la cura di molte patologie
gravi e potenzialmente letali. Dei biofarmaci,
infatti, fanno parte alcuni ormoni, quali
l’insulina e l’ormone della crescita, molti
antitumorali innovativi, oggi ampiamente
utilizzati sia per la terapia dei tumori solidi
come quelli del polmone e della mammella, sia
per il trattamento dei tumori del sangue e del
sistema linfatico e i cosiddetti “FATTORI DI
CRESCITA” tra cui l’ERITROPOIETINA o, meglio, l’ERITROPOIETINE,
dal momento che in Italia sono disponibili in
commercio tre tipi di eritropoietine (Epo): L’Epoetina
alfa, L’Epoetina beta e la darboepoetina. Queste
ultime sono utilizzate per la terapia
dell’anemia nei soggetti con insufficienza
renale cronica, (sia quelli in trattamento
dialitico che tutti gli altri), e tuttora
rappresentano l’indicazione terapeutica
principale, avendo migliorato significativamente
la sopravvivenza e, soprattutto, la qualità di
vita di questi pazienti.
Ma che cosa sono i biofarmaci?
Come traspare dal termine, si tratta di grosse
molecole di natura proteica, assai complesse,
prodotte “biologicamente” ossia non da
procedimenti di sintesi chimica, ma da vere e
proprie cellule viventi attraverso delicate e
costose tecniche di ingegneria genetica. Per
esempio, in generale, le eritropoietine vengono
prodotte da cellule ovariche di criceto dopo che
nel loro DNA, che possiamo immaginare come una
sorta di “carta”carbone delle proteine, è stata
inserita l’informazione genetica, lo “stampo”,
per la sintesi di questo ormone: le cellule di
criceto, così “modificate”, sono in grado di
produrre in idonei terreni di coltura,
eritropoietina in quantità praticamente
illimitata. Questo è sostanzialmente il segreto
industriale dei biofarmaci, noti anche come
prodotti biotech in quanto derivati da processi
biotecnologici. Dal 1982, anno in cui fu messo
in commercio il primo prodotto biotecnologico
(l’insulina umana ricombinante), sono
attualmente più di 200 i biofarmaci
commercializzati in Nord America, Europa,
Australia e Giappone e sono in corso di
sperimentazione oltre 300 biotech per la cura di
molte patologie gravi. E’ evidente, quindi, che
si tratta di una importante famiglia di nuovi
farmaci in rapida espansione proprio in virtù
della loro riconosciuta efficacia terapeutica.
Ma anche il peso economico di questi farmaci è
importante. Secondo dati forniti dall’AIFA
(L’Agenzia Italiana del farmaco), la spesa per i
prodotti biotech nel 2007 è stata di 1,6
miliardi di euro pari al 37% della spesa totale
ospedaliera che è stata, nell’anno in questione,
di 4,6 miliardi di euro.
Ma nel frattempo che cosa è successo?
E’ successo che i biofarmaci di cosiddetta prima
generazione, cioè quelli messi in commercio alla
fine degli anni ottanta, tra cui l’Epo alfa e l’Epo
beta, hanno perduto la copertura brevettale.
Infatti dopo 10-15 anni dalla messa in commercio
di un prodotto biotech, il brevetto decade e,
pertanto, l’Azienda produttrice perde
l’esclusività. Questo, allora, permette ad altre
aziende, la produzione e, dopo autorizzazione da
parte della Commissione europea, la messa in
commercio a costi competitivi, cioè a
relativamente più basso costo rispetto al
biofarmaco originale, di “nuovi” prodotti
biologici che L’EMEA, ovvero l’Agenzia Europea
per la valutazione del farmaco, ha giustamente
definito BIOSIMILI o BIOSIMILARI, in iferimento
ad un prodotto biotech già autorizzato dalla
comunità europea.
Perché biosimili?
Perché questi prodotti NON possono essere UGUALI
al biofarmaco originale in virtù della
intrinseca unicità di ogni processo biologico.
Per meglio chiarire questo fondamentale punto, è
necessario tenere presente che la produzione di
un prodotto biotecnologico si sviluppa
attraverso complesse e delicate fasi che è
impossibile riprodurre in 2 stabilimenti
biotecnologici diversi, poiché le linee
cellulari che vengono utilizzate come sorgente
di una determinata molecola crescono, nel
terreno di coltura, generando ceppi diversi nei
diversi laboratori dando al prodotto finale una
sorta di “imprinting” biochimico specifico. Il
prodotto finale cioè potrà avere caratteri
simili ma non uguali al biofarmaco originale di
riferimento.
Se i biosimilari sono simili, ma non identici ai
biofarmaci di riferimento che si può dire della
loro efficacia terapeutica e, soprattutto, della
loro sicurezza?
In altri termini ci si può accontentare, sotto
il profilo della efficacia terapeutica e,
soprattutto della sicurezza per i pazienti, che
un prodotto biotecnologico sia “soltanto” simile
ad un corrispondente biofarmaco originale la cui
efficacia e sicurezza sono consolidate da molti
anni di utilizzo? Bisogna, infatti, tener
presente che, al momento, non esiste un test
analitico in grado di verificare preliminarmente
ed esaustivamente se due prodotti biotech,
provenienti da due diverse linee di produzione,
abbiano gli stessi effetti terapeutici e/o gli
stessi effetti collaterali. Quindi è possibile
che un biosimilare possa non solo non funzionare
esattamente come il biosimilare di riferimento,
ma può costituire un potenziale rischio di nuovi
ed imprevedibili effetti collaterali, sollevando
così molte perplessità relativamente alla
sicurezza. Per questi motivi l’EMEA ha stabilito
che per i biosimilari, ai fini della cosiddetta
autorizzazione all’immissione in commercio (AIC),
sono indispensabili preliminari ed adeguati
studi comparativi con i prodotti biotech di
riferimento, sia di tipo farmacologico ma,
soprattutto, di tipo clinico in modo da
dimostrare con sufficiente robustezza, un
analoga efficacia terapeutica ed una altrettanta
sicurezza per i pazienti. Inoltre, dopo
l’eventuale approvazione e commercializzazione,
è richiesto che quel prodotto venga inserito in
una “lista di monitoraggio intensivo” ovvero di
farmacosorveglianza per almeno i 2 anni
successivi alla messa in commercio.
Ma nei fatti come stanno andando le cose in
Italia? Ci sono in Italia i farmaci biosimilari?
Il nostro Paese ha assunto un atteggiamento
ragionevolmente prudente, sebbene biosimili
siano già disponibili da tempo in alcuni paesi
europei come la Francia, la Germania e la Spagna
mentre negli USA nessuna molecola ha ancora
avuto l’approvazione. In Italia fino alla fine
del 2008 era presente un solo farmaco
biosimilare, il GH (l’ormone della crescita)
mentre tutt’ora non vi sono biosimilari in campo
oncologico. E’ solo da quest’anno che hanno
avuto la commercializzazione in Italia alcuni
biosimilari dell’eritropoietina alfa. Più
precisamente sono state approvate dalla
commissione europea 5 epoetine biosimilari.
Abseamed, Binocrit ed Epoetina alfa Hexal che
sono versioni biosimilari del prodotto di
riferimento Eprex. Due addizionali versioni
biosimilari di Eprex , Retacrit e Silapo pur
avendo come referente l’Eprex, sono indicate
invece con il nome di eritropoietina zeta. In
realtà eritropoietine biosimilari sono
disponibili in Croazia e Romania e, soprattutto,
già da alcuni anni sono in commercio in molti
paesi dell’ Asia e del Sud-America (India,
Corea, Iran, Vietnam, Thailandia, Filippine,
Brasile, Argentina, Venezuela). E’ peculiare che
si tratti di Paesi a basso regime economico o in
via di sviluppo che, quindi, hanno scarse
risorse economiche disponibili per garantire
processi produttivi di alto costo quale quelli
richiesti dalla biotecnologia.
Ma allora questi prodotti sono, per così dire,
sufficientemente“buoni”?
Diversi studi di confronto sono stati eseguiti
sui biosimilari dell’eritropoietina. Per esempio
in Brasile un analisi di 12 biosimili dell’eritropoietina
prodotte da 5 ditte farmaceutiche, condotta
dall’Agenzia Nazionale di Vigilanza Sanitaria (ANVISA),
ha riportato che la potenza di attività tra i
biosimili esaminati, variava dal 68% al 119%,
c’era inoltre una sensibile variabilità nella
composizione biologica e, dato preoccupante, in
3 dei prodotti esaminati venivano riscontrate
contaminanti nocivi (endotossine batteriche),
tanto che l’Autorità regolatoria brasiliana ha
sospeso l’importazione di 2 eritropoietine alfa
prodotte da una ditta faramaceutica. Una più
recente analisi di 11 eritropoietine biosimilari
ha prodotto analoghi risultati ed ulteriori dati
preoccupanti sono emersi dall’analisi di ben 47
campioni di biosimili dell’eritropoietina
prelevati da diverse farmacie di Argentina,
Brasile, India, Indonesia, Iran, Giordania,
Filippine, Thailandia, Venezuela, Vietnam,
Libano e Nigeria che ha dimostrato numerose
inappropriatezza rispetto alle specifiche della
Unione Europea per l’epoetina alfa. Tali
difformità possono portare a sottodosaggi o a
sovradosaggi ed al rischio di effetti
collaterali nocivi, imprevedibili e gravi.
Bisogna quindi fare molta attenzione ed essere
molto cauti in merito alla commercializzazione
ed all’utilizzo di questi prodotti biologici. L’EMEA
stessa ha rivisto recentemente (comunicato
stampa dello scorso Agosto), le linee guida
relative allo sviluppo ed all’autorizzazione al
commercio di biosimili dell’eritropoietina
raccomanadando per la dimostrazione
dell’efficacia una durata degli studi clinici di
almeno 6 mesi, sempre in comparazione con il
biofarmaco di riferimento mentre per i dati
relativi alla sicurezza, una durata degli studi
clinici di almeno 12 mesi. E’ evidente pertanto
che, sebbene in Europa l’EMEA garantisca un
controllo sicuramente adeguato per quanto
riguarda l’autorizzzaione alla messa in
commercio di biosimili, ci debba essere da parte
di tutti gli operatori sanitari un utilizzo a
mio avviso oculato, prudente ed attento dei
biosimili, in considerazione della
imprevedibilità a lungo termine dei possibili
effetti collaterali, soprattutto per quel che
riguarda l’immunogenicità (con la possibilità
cioè di determinare delle reazioni
immunoallergiche dagli effetti biologici e
clinici non prevedibili) di questi prodotti che
non è assolutamente possibile testare
preliminarmente e/o con studi clinici non
sufficientemente ampi e di lunga durata. |
